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為活細胞內的每一個蛋白質安裝調控開關

媒體:科技日報  作者:張蓋倫
專業號:柘珉1 2019/5/14 10:14:13

科技日報訊 (記者張蓋倫)在活細胞等生理環境下開展蛋白質功能的原位研究具有重要的科學意義。近日,記者從北京大學了解到,北大化學與分子工程學院陳鵬課題組與王初課題組合作發展了一種在活體細胞或動物內瞬時激活蛋白質的普適性新技術,相關成果在線發表在《自然》雜志上。

陳鵬課題組長期致力于發展蛋白質的原位激活技術,希望為活細胞內的每一個蛋白質安裝“調控開關”。此前,他們提出了“化學脫籠”策略,可通過對蛋白質關鍵殘基的化學保護和脫保護反應,實現對其活性的“關-開”調控。由于細胞內蛋白質的種類繁多、活性調控機制各異,目前該方法仍受可供脫籠的氨基酸種類限制,無法適用于所有蛋白質。

為了解決這一瓶頸問題,陳鵬課題組與王初課題組合作提出了“鄰近脫籠”的新策略。通過向蛋白質活性中心附近引入一種帶有光保護基團的非天然酪氨酸(ONBY), 可實現對其活性的遠程干擾和抑制;隨后通過“光脫籠”反應將保護基團移除,重新恢復其活性。在此過程中,他們將可遺傳編碼的非天然氨基酸脫籠技術與計算機輔助設計篩選技術相結合,在一系列不同種類的蛋白質上實現了高時間分辨的原位激活,為在活細胞及活體動物內研究蛋白質的動態調控機制提供了一種普適性技術。

利用這一新方法,研究人員建立并驗證了“激酶正交激活和信號轉導調控”“時間分辨的蛋白質組學分析”“基于毒素蛋白的抗腫瘤蛋白前藥”等一系列原創應用。

中科院院士張禮和指出,該工作是化學生物學領域的一項重要進展,為在活細胞及活體動物內開展蛋白質動態功能研究提供了關鍵技術,也為生物正交反應開拓了新的前沿方向。

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